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激情与执着— 从欧狄沃Opdivo 到重新出发
(2018-9-30)
 

 

 

  “Haichun epitomizes scientific and personal integrity. Her dedication to drug discovery has transformed patients’ lives and provided an example and challenge for all of us at BMS, I will miss having her as a colleague, while celebrating this new chapter in her life”
  “海春是科学和正直品德的缩影,她对药物发现的奉献改变了病人的生活,并为我们所有人在BMS提供了一个榜样和挑战。在她离开BMS 开始她生命中的新篇章时,我想念有她这样的同事。”
- Nils Lonberg, 百时美施贵宝公司肿瘤发现生物学高级副总裁


1. 四年的时差
把致命的癌症变成可控制,可治疗甚至可治愈的疾病是无数临床医生,科学家,制药专家的梦想。癌症,说到底是人体的免疫系统和异常细胞之间一场此消彼长的战争。
46岁的肝癌患者翟一平依赖一种叫 “Opdivo” 的进口抗癌药帮他打这场仗。

这是一种基于免疫疗法的革命性的创新药。与传统抗癌手段如手术、化疗、放射性治疗和靶向治疗针对癌细胞起作用的治疗逻辑不同,它并不直接杀伤癌细胞,而是靠激发或调动人体自身的免疫系统,动员免疫细胞去抗癌,具有“广谱和长效”的抗癌效果。2013年,美国《科学》杂志就曾将肿瘤免疫治疗评为“重大突破”。

自从2014年7月首次在日本获批,12月在美国获批,截止目前欧狄沃Opdivo已在超过60个国家及地区获得批准。在美国,Opdivo已被获批适用于9种癌症,其中包括肺癌、肝癌、胃癌和结直肠癌这样的高发疾病领域。在获批适用的癌症中,相比于标准化疗,Opdivo效率更高,生存期更长,副作用更小,是抗癌药中绝对的明星产品。由Opdivo 的成功所带动的肿瘤免疫疗法的研发项目已经占到了全球肿瘤疗法研究项目的60%以上。保守估计,这一市场规模将于2023年超过350亿美元以上。

但对翟一平和他的病友们来说,使用这种“武器”要付出的代价,远不止高昂的费用。7月24日,因为帮助病友从国外代购Opdivo,翟一平被上海警方行拘,罪名是贩卖假药。在为他求情的联名信里,病友们说出了他们面对的最现实的焦虑:“说得更自私一点,他不出来,我们就得断药。”

国外明明有药,国内的患者却买不到、用不起,比起无药可医,这种希望就在眼前却触不可及的处境更让人无力。
好消息是,尽管和美国有四年“时差”,2018年 6月15号,中国国家食药监总局还是通过绿色通道,终于正式批准Opdivo的上市申请,成为了国内首个获批上市的癌症免疫抑制剂,开启了中国免疫肿瘤治疗时代。不久前的8月28号,已经能凭处方在中国市场买药,并且药厂正在积极和有关部门沟通推动它纳入医保。
Opdivo上市的四年时差背后,是中国和美国生物制药行业之间新药研发十几年甚至几十年的发展差距。中国市场在很长的时间里需要等待外国原研创新药,而不是依靠自身研发力量开发药物,造福患者。
这些差距,除了财力和物力,更重要的是人才储备。然而,这一切正在变化中。
近年来,生物制药在中国已经被确定为重点行业未来发展方向,  国家药监系统的锐意改革,资本、企业的共同努力,支付方的变化,大量拥有丰富制药经验的海外科学家们回归和本土人才成长,中国药业的跨时代巨变已经隐然可见。

2. 原研创新药背后的杰出华裔科学家
翟一平和他的病友们冒险代购“国外续命药”的时候不会知道,这全英文的Opdivo包装盒背后站着一位从中国广西走出去的女性科学家。
黄海春,是美国Bristol-Myers Squibb (BMS,百时美施贵宝公司) 免疫肿瘤抗体研发先锋团队成员,曾任BMS/Mederax加州红杉城实验室的杂交瘤研究总监。
没有人比黄海春更能理解病人对药的渴望。90年代,她的母亲因癌症病逝,身在制药行业的她守在病床前,除了哭什么都做不了,这也是她后来致力于抗癌药研发最重要的动力。
在海春二十多年的的职业生涯里, Opdivo单克隆抗体是让她最骄傲的创新杰作。她还对另一个2009年在美国上市的药物,用于治疗慢性淋巴细胞白血病患者抗CD20治疗性抗体,ofatumuab,ARZERRATM做出了关键性贡献。她组建和领导的团队最先利用Mederex公司开发的转基因人源化小鼠平台开发治疗性抗体,参与了超过200个靶点抗体的发现。目前这些针对肿瘤免疫, 肿瘤, 心血管, 纤维化和自身免疫性疾病的治疗性抗体遍布于全球各大制药公司管线,如安进,辉瑞,诺德诺华,葛兰素,Fibrogen, Genmab, 其中包括18 个已经进入临床各期的抗体,以及50多个在临床前各期的抗体。作为133项抗体研发专利的共同发明人,黄海春是当之无愧的世界上最优秀的杂交瘤抗体制造及筛选专家之一。
BMS肿瘤免疫研发部门副总裁Alan Korman曾说 “海春是我们的A团队,是最成功的杂交瘤抗体制造者之一” 。具体的说,黄海春团队的工作是从人源化小鼠中产生抗体和制造杂交瘤,这是创造完全人源免疫球蛋白药物至关重要的的第一步。2002年,她亲手在美国加州Mederax的实验室制造了一个PD-1抑制剂的杂交瘤单克隆。 由这个克隆产生的抗体,经过12年漫长的序列改造、动物和人体试验,于2014年,通过了美国食品和药物管理局的认证,获准上市,变成了目前应用最广泛的癌症免疫抑制剂之一,而它上市时的药品名称正是——“Opdivo”,中国患者则喜欢把它简称为“O药”。
作为PD-1 杂交瘤单克隆抗体的亲手缔造者,海春曾多次被百时美施贵宝公司宣传报道,以及受邀代表研发人员参加Opdivo 的庆功会和病人见面会。2018年1月2号, 她收到一封来自中国的电邮, BMS 在中国上海负责opdivo推广的产品经理Grace Hong说,“我从BMS 360 ( 注:BMS 公司内网)上读到公司对您的报道。我非常高兴得知Opdivo 的发明者中有一位中国科学家。我为您的杰出贡献骄傲。我们团队今年将在中国推动Opdivo上市,我希望能邀请您来中国参加上市的推广和庆祝活动。” 虽然后来由于时间原因未能成行, 但是她亲手参与研制的Opdivo终于可以在中国帮助和母亲一样的癌症病人让她无比欣慰。

图片来源:旧金山商业时报 (San Francisco Business Times): 肺癌病人 Jeff Julian 用了Yervoy and Opdivo 的治癌药
https://www.bizjournals.com/sanfrancisco/blog/biotech/2016/04/theranos-lessons-bristol-myers-squibb-bmy-cancer.html


3. Opdivo单克隆抗体的诞生
 “这种技术呢,就像子弹一样的,被打到靶点里面去,就特别的精准。”提到自己从事了20多年的抗体药物发现事业,黄海春依然难以掩饰语气中的骄傲和兴奋,她说话语调很高,讲到兴头不时大笑,只听声音不会想到它来自一个年逾五十的科学家。

对于Opdivo这颗子弹来说,它瞄准的靶点是人体的免疫细胞表面一种叫“PD-1”的蛋白分子。癌细胞正是通过与它结合,起到欺骗免疫细胞的作用,让自己免于攻击。而Opdivo 要做的,正是阻断这种结合。

要制造出Opdivo单克隆抗体,黄海春需要将人的PD-1 注射进人源化转基因小鼠体内,再把小鼠体内负责分泌抗体的脾脏细胞取出来。为了让这些离体细胞寿命更长,黄海春还要再把它们和骨髓瘤细胞结合,利用癌细胞无限繁殖的特性获得“杂交瘤”,然后再筛选出其中可以稳定、精准地产生PD-1 抗体的细胞,让它们成为抗体药物生产的源头。

从接到针对“PD-1“靶点抗原到分离出分泌高效PD-1抗体的单克隆,黄海春团队花了五个月。但是在她背后,是制药领域几十年的技术发展。

其中最重要的科学进展包括,1)获得1984年诺贝尔奖的杂交瘤技术,使得免疫细胞在体外繁殖成为可能;2)1992年“PD-1”被发现并在人体外克隆;3)1994年,可以直接产生人源抗体的转基因小鼠被开发成功;4)2000年,黄海春所在的公司Mederax针对另一个名叫“CTLA-4”的免疫调节靶点开发出了全球第一个免疫抑制类药物。
这些变革分别由英国、日本、美国的科学家推动。黄海春自谦到:她成为了那个站在巨人肩膀上的人。
实际上,在这个过程中,黄海春的作用举足轻重。“这是一个非常困难和复杂的过程, 但我很幸运,有这么好的时机,有团队同事们的帮助和支持。"在加入 Medarex 之前, 她曾接受过分子生物学/免疫学方面的培训, 并已有多年的单克隆抗体产生经验。通过杂交瘤技术发展治疗性抗体是一个复杂的过程。它涉及到大量的设计思维和不断的技术发展。“例如, 我们需要了解靶点的生物学, 并设计合适的抗原来生成和选择正确的抗体。我们需要使用适当的佐剂、剂量、持续时间和免疫途径, 以便对靶抗原进行小鼠免疫反应。 我们需要仔细监测免疫反应, 并相应地调整免疫方法。同时, 了解最佳时间采集免疫小鼠脾和淋巴结进行融合, 产生抗体产生的杂交瘤也是非常关键的。”
在2002年,从第一代 Medarex 人免疫球蛋白转基因小鼠身上产生PD-1抗体非常有挑战性。最初, 老鼠对抗原反应很差。 为了提高这些转基因小鼠的免疫应答率, 她对其效价进行了密切的监测 (检查老鼠的滴度无数次), 并根据免疫应答多次修改优化免疫策略。最终, 她能够增加小鼠的免疫应答。最后, 她成功地选择了正确的小鼠在最佳的融合的时间区的免疫应答, 以创建杂交瘤, 产生了高度特异的 anti-PD-1 抗体。在免疫了无数只转基因人源化小鼠,调整优化了无数次试验方案后才拿到的高效抗体,最终在十余年后成为了我们众所周知的Opdivo®。
2006年10月, Opdivo 进入临床开发。一期临床试验结果发表在2010年7月1日出版的临床肿瘤学杂志, 证实Opdivo对晚期转移的多种不同类型肿瘤产生了完全或者部份抑制。因此, "阻断 PD-1 免疫检查点, 具有抗肿瘤效果。” 正是这篇文章真正推动了全球制药公司开发 PD-1 抑制剂的巨大竞争,包括默沙东在2010年年中重新启动了Keytruda项目,然后在2011年年初将该项目推向临床。

4. 黄海春的制药情怀


黄海春在中国南方广西出生和长大。父母都是中学教员。受到青少年时上山下乡经历和父母言传身教的影响,她分外勤奋努力和珍惜机会。 “父亲给我的影响很大,他是中学老师,积极开朗,从小就鼓励我求学,再苦再难都要坚持下去,所以我的成绩一直很好。” 黄海春回忆。
她1987年来到美国,在佐治亚大学读研究生。她由此接触到小鼠免疫和抗体产生,从此一生执迷。“我特别喜欢沉浸到抗体研究的世界里,我一直对自己的孩子说,一定要去做你有兴趣、最想做的事业,然后坚持下去。我女儿常对我说,妈妈你那么辛苦。每天长时间的工作,但我一点不觉得苦,因为我是在做自己非常有热情有兴趣的事业。 “
在同事们眼里,黄海春有几个与众不同的特质。
一是充满激情。一有新项目,她马上兴奋起来,查资料,定计划,与队友们讨论,黄海春永远是那个追着时间跑,督促队友们往前赶的人。她对生活中的穿衣吃饭都是简单就好,但对经手的每一个项目都兢兢业业,对每一个筛选到的杂交瘤克隆视若珍宝。在她看来,创新药物研发是一个”九死一生“的过程,制药公司付出高昂投入的项目最终能成为药物的成功率往往只有十分之一。作为团队中的灵魂人物,她用百分百的努力把自己能掌控的环节做到最好,不留遗憾。
二是执着,科学发现常常是一个不断试错迭代的枯燥过程。每次实验,她都要经手几百上千个样本。比起正中靶心,脱靶才是常态——样本往往几天就能看到结果,而每批实验的有效的概率常常只有千分之几,甚至全军覆没的情况都不在少数。一旦失败,就要回到原点调整参数,然后重新来过,Opdivo单克隆抗体的提取过程一共花了五个月,这在黄海春的职业生涯已经算非常幸运的经历,遇到难搞的靶点,实验一做做两三年都是常有的事。其中经历的反复、纠结,不是常人所能忍受的,但黄海春却像一台不知疲倦的机器,一做就是二十多年。
三是开放思维, 生物科技在过去的几十年快速发展,是一个日新月异的行业。黄海春对新技术异常敏感。对于有潜力提升研发效率的创新技术,她会不顾虑个人短期得失,主动投入大量的时间精力,主导和参与了多个Mederax/BMS内外创新技术平台的开发, 比如现在抗体发现领域里极其热门的Berkeley light。

5.重新出发
2018年,黄海春决定离开现有的得心应手的工作。她把自己过去几十年埋头实验室的工作经历形容为 “磨刀” ,尽管从年龄上来说,她已经不再年轻,但黄海春自己却认为自己迎来了职业生涯最好的时候: “我这把刀已经磨得很锐利了。” 她想发挥更大的作用。所以当国内的石药集团向黄海春伸出橄榄枝, 黄海春动心了。

 
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